¿Qué es la inflamación? Esta no es una pregunta cualquiera en ningún ámbito patológico. Todavía lo es menos en el contexto de muchas enfermedades neurológicas, y es altamente relevante en la esclerosis múltiple (EM). Porque, no en vano, se describe siempre esta enfermedad como una patología neuroinflamatoria.
Según la Real Academia de la Lengua, la inflamación es una «Alteración patológica de una parte del organismo, caracterizada por trastornos de la circulación de la sangre y, frecuentemente, por calor, enrojecimiento, hinchazón y dolor». A un biólogo como el que les escribe, esta definición se le queda incompleta, pudiendo definirse la inflamación como «Un proceso tisular (es decir, relativo a un tejido) constituido por una serie de fenómenos moleculares, celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones físicas, químicas o biológicas». Sea cual sea la definición, en cualquier proceso inflamatorio se pueden distinguir cinco fases:
1) Liberación de mediadores, que son moléculas, la mayor parte de ellas de estructura elemental, liberadas o sintetizadas por las células bajo la actuación de determinados estímulos.
2) Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas moléculas producen alteraciones vasculares y efectos quimiotácticos que favorecen la llegada de moléculas y células inmunes al foco inflamatorio.
3) La llegada de dichas moléculas y células inmunes al foco inflamatorio procedentes en su mayor parte de la sangre, pero también de las zonas circundantes al foco.
4) Regulación del proceso inflamatorio mediante mecanismos inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.
5) Reparación. Fenómenos que van a determinar la regeneración total o parcial de los tejidos dañados por el agente agresor o por la propia respuesta inflamatoria.
En otras palabras, es un proceso biológico desencadenado por algún estímulo, ejercido a través de unos determinados agentes mediadores tendentes al mantenimiento del equilibrio tisular, lo que en biología se denomina homeostasis.
Toda la comunidad científica acepta que en la EM se cumplen todos los requisitos para que sea denominada una enfermedad inflamatoria. Aunque, lamentablemente, a día de hoy no se conozca el estímulo que la desencadena, parece evidente que alguno debe existir. Lo que sí conocemos más son la inmensidad de mediadores moleculares y celulares que llevan a cabo diferentes tipos de respuestas, e incluso en algunos casos o en alguna fase del proceso, consiguiendo una cierta reparación, que en el caso de esta patología se denomina remielinización. Esto ocurre porque existen mecanismos internos de autocontrol, inherentes al propio proceso inflamatorio, y derivados del mismo, que modulan la respuesta inmune para producirse la regeneración. Como siempre que me preguntan sobre este tema, para entender a qué mecanismos de autocontrol me refiero y a la acción que desempeñan, podríamos decir que son los que se encargan de que si nos pillamos un dedo con una puerta, ese dolor, calor e hinchazón que todos/as hemos sentido alguna vez, poco a poco vayan desapareciendo sin que permanezcan eternamente en nuestro dedo. ¡Qué sabia es la naturaleza!, ¿verdad?
Como pasa en tantos ámbitos de nuestra vida personal o colectiva, tenemos muchos mecanismos de control de diversas actividades que consideramos erróneas (e incluso ilegales), pero muchas veces falla el que tiene que controlar al que controla, bien por falta de capacidad, bien porque tiene pocos medios o bien porque se pervierte imitando a lo descontrolado y ayuda a mantenerlo y acrecentarlo (cada uno/a que busque su ejemplo personal o social, que hay muchos y muy evidentes). Pues aprendiendo de nuestro entorno, pero a nivel celular, es en lo que trabajamos en nuestro Laboratorio de Neuroinmuno-Reparación.
Cada vez hay más evidencias científicas que apuntan a que el fallo en la actividad, el número o la capacidad de los agentes que participan en el desarrollo de los mecanismos celulares autorreguladores de la inflamación está detrás de que, en el caso concreto de la EM, la alteración del sistema inmune se convierta en crónica, es decir, permanezca en el tiempo. Esto conlleva una bajada de la posibilidad de regeneración del tejido y, por tanto, un aumento del daño desmielinizante y una persistencia o intensificación de los síntomas de los propios pacientes. Es decir, en la EM se descontrola el controlador, en este caso de la inflamación.
Nuestro grupo del Hospital Nacional de Parapléjicos está centrado en el estudio de las células mieloides supresoras, uno de los tipos celulares que pueden inclinar la balanza homeostática desde los procesos pro-inflamatorios o destructores del tejido (desmielinización), hacia un horizonte anti-inflamatorio, propicio para la regeneración de las lesiones desmielinizantes (remielinización). Estas células están presentes en la médula ósea de los individuos sanos, y representan un paso intermedio antes de transformarse en células mieloides maduras (neutrófilos, células dendríticas o monocitos) quienes, una vez formados, pasan a la sangre y llegan a los órganos donde tengan que desarrollar su función o pueden flotar en este medio patrullando y vigilando la llegada de un agente patógeno o de una alteración celular (tumor). Sin embargo, cuando se desencadena un proceso que lleve consigo mecanismos inflamatorios, las células mieloides supresoras, no sólo no se transforman y maduran como acabamos de decir, sino que permanecen en un estado inmaduro, aumentan muchísimo su número y adquieren una actividad inmunosupresora, es decir, suprimen o limitan la actividad del propio sistema inmune. Esto lo hacen ya que controlan la actividad de otro tipo de glóbulos blancos denominado linfocitos. Así, en un proceso inflamatorio, los linfocitos se ven inducidos a dividirse y propagarse ‘descontroladamente’ para eliminar un determinado agente considerado como extraño (el estímulo), que en el caso de la EM podría ser un fragmento de una proteína de la mielina que reconocemos como extraña por error (aunque esto es todavía sólo una hipótesis). Por ello, si no controlamos el descontrol, los linfocitos campan a sus anchas y el deterioro del sistema nervioso es cada vez mayor. De ahí que sean tan interesantes las células mieloides supresoras, porque una de sus principales funciones (que no la única, pero sí de la que se tienen más datos en el modelo animal de EM), es la del control de la actividad de los linfocitos ‘descontrolados’ mediante la inducción de su anergia (la paralización de su actividad y propagación) o incluso de su eliminación, es decir, induciéndoles una muerte programada, que en biología denominamos apoptosis. Nuestra hipótesis de trabajo consiste en que una posible activación de este tipo de células controladoras, a su vez potenciaría eso de lo que venimos hablando en este artículo y que denominamos ‘el control del descontrol’. De este modo eliminaríamos o regularíamos aquello que está alterado, lo que podría significar una facilitación de la extinción del proceso inflamatorio llegando a las fases de la misma que nos interesan, es decir, las fases 4 y 5: las regeneradoras.
Lo que está claro es que, a día de hoy, todo aquello que conlleve una aceleración de la recuperación o incluso una regeneración, es lo que necesita una persona con EM. Más allá de una terapia inmunomoduladora que elimina, ralentiza o atenúa la inflamación mediante diferentes estrategias una vez que ya se ha producido el daño del tejido nervioso, no debemos olvidar que los propios procesos inflamatorios tienen mecanismos para inducir la recuperación y la regeneración, por lo que la eliminación absoluta de la inflamación podría incluso imposibilitar la reparación de las lesiones desmielinizantes. Por ello, nuestro laboratorio de Toledo, en colaboración con otros laboratorios españoles y europeos, trata de manipular el propio sistema inmune, en este caso actuando sobre las células mieloides supresoras, volviéndole lo más controlador del descontrol posible, e induciendo las funciones regeneradoras (remielinizadoras) del mismo. Porque actuar sólo sobre el sistema inmune, o sólo sobre las células necesarias para realizar la reparación, los llamados precursores de oligodendrocitos, aunque es condición necesaria, no parece según la evidencia científica que tenemos hasta la fecha, suficiente para atajar y recuperar lo ya dañado.
Por tanto, como en muchos aspectos de la vida cotidiana personal y colectiva, en el ámbito celular y en el de una enfermedad inflamatoria como la EM, controlar el descontrol parece una buena idea. Espero que entre todos/as podamos lograrlo.
Dr. Diego Clemente López
Investigador Principal del Grupo de Neuroinmuno-Reparación
Hospital Nacional de Parapléjicos
Servicio de Salud de Castilla-La Mancha (SESCAM)
Toledo
