AP-1, un nuevo candidato a fármaco prometedor para el tratamiento de la Esclerosis Múltiple

La Dra. Ana Martínez Gil, la Dra. Carmen Gil Ayuso-Gontan y el Dr. Fernando de Castro Soubriet, nos explican a continuación las bases sobre las que están desarrollando un proyecto de investigación, para el que AEDEM-COCEMFE ha destinado fondos, para hallar un tratamiento que repara la mielina y el daño causado por la esclerosis múltiple.

AP-1, un nuevo candidato a fármaco prometedor para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

La causa que origina la esclerosis múltiple sigue siendo desconocida al día de hoy para los clínicos e investigadores expertos en el área. Sin embargo, tras varias décadas de estudios en la patología molecular de esta enfermedad, se está estableciendo cada vez con más fuerza, una hipótesis nueva para el origen de la misma: la esclerosis múltiple está pasando de ser considerada una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central a una enfermedad neurodegenerativa. Esta clasificación, que quizás a muchos pacientes y al público en general puede no afectarles mucho, es clave a la hora de buscar un tratamiento efectivo para esta patología bastante prevalente en los adultos jóvenes.

De hecho, desde hace décadas se sabe que en la esclerosis múltiple se produce, fundamentalmente, la degeneración y pérdida progresiva de un tipo de células del sistema nervioso llamadas oligodendrocitos. Estas células neurales se encargan de fijar la vaina de mielina que protege los axones de las neuronas y son fundamentales para la correcta transmisión del impulso nervioso.

Un oligodendrocito tiene diferentes prolongaciones celulares que sujetan unidades de mielina en diferentes neuronas (Figura 1). Así, cuando se ve dañado, se pierden pequeñas fibrillas de mielina que dejan al descubierto diferentes axones (produciendo diferentes síntomas clínicos en el paciente) y que son capaces, por su pequeño tamaño, de atravesar la barrera hemato-encefálica y salir al torrente circulatorio. En ese momento, el sistema inmunitario, que protege al organismo humano de sustancias extrañas, genera una reacción inmunitaria frente a las fibrillas de mielina que no son reconocidas como propias. Esto genera una activación de los macrófagos y un ciclo de daño neuronal presente en la enfermedad (Figura 2).

Hasta el momento, todos los tratamientos introducidos en la clínica para la terapia de la esclerosis múltiple son inmunomoduladores, que están diseñados para disminuir la virulencia de esta activación del sistema autoinmune e impedir la entrada de los macrófagos activados en el sistema nervioso central. Sin embargo, y teniendo en cuenta el razonamiento anterior, un punto clave y en los primeros puestos de la cascada del daño neuronal sería tratar de evitar la muerte de los oligodendrocitos y en una situación óptima, incluso promover con dicho tratamiento la generación de nuevos oligodendrocitos capaces de generar mielina y que puedan reparar el daño causado. Esto es lo que en modelos preclínicos se observa tras el tratamiento con nuestro candidato a fármaco AP-1.

AP-1 es una pequeña molécula con propiedades tipo fármaco y de posible administración oral, nacida en un laboratorio del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), es decir, en un laboratorio de investigación pública. AP-1 ha mostrado un perfil de eficacia en modelos preclínicos de esclerosis múltiple similar al fingolimod, fármaco inmunomodulador de administración oral utilizado en la clínica,^[1] pero con una propiedad única hasta el momento, que es su capacidad remielinizante.^[2] La acción farmacológica de AP-1 se debe a la modulación de dos proteínas presentes tanto en el sistema nervioso como en el sistema inmune, produciendo de esta forma un triple efecto: antinflamatorio, neuroprotector y remielinizante. Por tanto, estamos ante un candidato a fármaco que, en caso de llegar al mercado, podría revolucionar la terapia de la esclerosis múltiple en sus variantes remitente recurrente y primaria o secundaria progresiva, ya que sería el primer fármaco que atendiese a todos los aspectos patológicos de la enfermedad.

AP-1 está protegido por una patente del CSIC y ha constituido la fundación de una pequeña compañía biotecnológica denominada ANKAR PHARMA.^[3] Esta colaboración público-privada trata de llevar a cabo los trabajos de desarrollo químico, farmacéutico y toxicológico que permitan iniciar los estudios clínicos de AP-1 en pacientes. Mientras tanto, nuestras investigaciones avanzan e intentamos dar hoy respuestas a problemas que puedan surgir durante el desarrollo clínico. Uno de ellos puede ser la pregunta realizada por varios neurólogos expertos en el área: ¿Cómo vamos a poder evaluar el efecto remielinizante en los pacientes?

En este punto, estamos trabajando actualmente, siendo nuestra hipótesis de partida el hecho de que el ojo puede considerarse una ventana para visualizar cambios en el cerebro. En realidad, el ojo es el órgano más externo del cerebro y mediante tecnologías utilizadas en oftalmología para evaluar el fondo del ojo y el nervio óptico podríamos tener una idea de algunos de los procesos que ocurren en el cerebro. Este es el caso de la tomografía ocular óptica (OCT), técnica muy extendida, económica y de fácil utilización e interpretación entre los oftalmólogos que está ganando importancia actualmente en la neurología y, probablemente, se constituya en una técnica de diagnosis, prognosis y evolución para varias patologías neurológicas en los próximos años.

Nuestro último proyecto, actualmente en curso gracias a la financiación de MINECO y de AEDEM-COCEMFE, pretende demostrar que mediante la OCT podemos determinar el grado de remielinización en nuestros modelos preclínicos tras el tratamiento de AP-1. De esta manera podríamos ofrecer una técnica sencilla y cuantificable para el seguimiento clínico. El equipo de OCT preclínico está ya funcionando en nuestros laboratorios y el proyecto acaba de arrancar con el fin último de proveer de buenas herramientas a nuestros neurólogos para el seguimiento del tratamiento de nuestro candidato a fármaco AP-1 cuando llegue a estudios clínicos en pacientes.

La sociedad tiene una necesidad urgente de fármacos eficaces que les protejan de muy diversas patologías para las que actualmente no hay tratamiento, y es la investigación básica y preclínica la única vía de alcanzarlo. Por tanto, es urgente para toda la sociedad el apoyar la investigación científica y destinar más recursos a la misma. Las asociaciones de pacientes, entre las que se encuentra AEDEM-COCEMFE, están haciendo una gran labor de avance en este sentido.